Systèmes à usage unique dans le domaine des sciences de la vie :- une situation gagnant-gagnant

Les systèmes à usage unique jouent de plus en plus le rôle de pilier de la bioproduction moderne. Bien que les systèmes réutilisables traditionnels conservent leur importance pour des applications spécifiques, la demande croissante de médicaments personnalisés ou de thérapie cellulaire et génique ainsi que la nécessité de renforcer la flexibilité, l'efficacité et la maîtrise des contaminations se traduiront par une forte propagation et une croissance importante des technologies à usage unique en 2025 et au-delà. Les technologies à usage unique sont conçues pour une seule utilisation. Les appareils sont ensuite jetés, ce qui simplifie les opérations et réduit le risque de contamination croisée. L'avenir verra probablement s'imposer un mélange des deux technologies, avec des systèmes à usage unique procurant flexibilité et rapidité pour de nombreuses modalités en évolution. En combinaison avec les avantages de la technologie à usage unique, l'essor de la fabrication en continu dans le secteur biopharmaceutique génère une demande de capteurs à usage unique fournissant des performances éprouvées pour une utilisation à long terme.

Pour satisfaire aux exigences réglementaires, l'appareil doit être adapté à l'usage prévu et être étalonné, inspecté et vérifié avant l'utilisation, puis entretenu régulièrement. Ces exigences s'appliquent à tout appareil installé dans un environnement cGMP (bonnes pratiques de fabrication actuelles), indépendamment de sa conception (technologie réutilisable ou à usage unique). La fréquence et la technologie utilisées pour réaliser ces contrôles sont généralement établies au moyen d'une analyse des risques et dépendent de la criticité du point de mesure.

Dans les sciences de la vie, les procédures d'étalonnage des appareils réutilisables sont bien définies, reconnues et mises en œuvre à l'échelle mondiale.

En revanche, les appareils à usage unique n'offrent généralement pas la même qualité de certificats et la documentation disponible varie selon le type d'appareil et le fabricant. La documentation peut comprendre des certificats d'étalonnage partiel en usine ou une déclaration générale du fabricant indiquant la précision attendue du système. Les appareils sont souvent accompagnés d'une documentation complémentaire qui spécifie le facteur d'étalonnage susceptible de nécessiter un transfert manuel au système de contrôle commande pendant la mise en service.

De nombreux débitmètres à usage unique sur le marché ne fournissent aujourd'hui qu'une palette très restreinte de fonctions d'autodiagnostic donnant à l'utilisateur un certain niveau d'information sur le bon état de l'appareil. Toutefois, la plupart d'entre eux n'apportent pas de preuves concluantes et traçables attestant que l'appareil a été commandé correctement et fonctionne donc conformément aux spécifications.

Du point de vue de l'opérateur, un appareil à usage unique "idéal" devrait présenter les caractéristiques suivantes :

• Intégration fluide dans une infrastructure numérique déjà en place
• PAT (technologie analytique de process) et développement de technologies d'analyse supportant des process à haut rendement ou des systèmes de process continus
• Livré de préférence étalonné et prêt à l'emploi sans intervention manuelle
• Compatible avec l'étalonnage non intrusif et les essais d'intégrité
• Une qualité de mesure identique ou supérieure à la technologie de détection réutilisable traditionnelle

Sous l'effet des progrès réalisés dans les solutions thérapeutiques et diagnostiques, le séquençage de l'ADN et la réécriture génomique, l'industrie biotechnologique évolue rapidement et nourrit la demande de médicaments génétiques et régénératifs.

Les produits biopharmaceutiques, tels que les protéines recombinantes à base de cellules de mammifères, sont le segment qui enregistre le taux de croissance le plus rapide dans le secteur des sciences de la vie modernes. Grâce à des lignées cellulaires à haute productivité pouvant atteindre un rendement à deux chiffres en grammes par litre, les installations de production ont diminué de taille. De plus, la demande de process de production plus économiques émise dans le secteur des soins de santé s'ajoute à un nombre croissant de produits candidats potentiels. Des facteurs qui ont contribué au remplacement d'équipements réutilisables par des technologies à usage unique au cours de ces 20 dernières années. Les technologies à usage unique sont utilisées dans le secteur biopharmaceutique depuis le début des années 1990, qui marque un virage important en termes de pratiques de production.

Il y a environ une décennie, la production de plusieurs centaines de kilos par an d'anticorps monoclonaux, quantité souvent suffisante pour un créneau commercial ou un marché biosimilaire, aurait nécessité de multiples passages dans un bioréacteur inox de 5 000 à 10 000 l, voire plus, et l'utilisation d'autres installations d'envergure comparable. Mais désormais, il est possible de produire la même quantité plus rapidement et plus souvent à moindre coût, avec quelques bioréacteurs à usage unique, voire un seul, de 500 à 2 000 l. Les systèmes à usage unique ont des coûts initiaux plus faibles que les méthodes de fabrication traditionnelles, ce qui en fait une option intéressante pour de nombreuses entreprises du secteur biopharmaceutique et de l'industrie pharmaceutique en général. Les coûts d'achats répétés des composants à usage unique sont généralement plus que compensés par la possibilité d'éviter le nettoyage/la stérilisation/la validation et la perte de temps qu'ils impliquent, tout comme la perte de flexibilité liée aux systèmes en inox réutilisables.

Les équipements de biotraitement à usage unique ou jetables sont maintenant utilisés pour ≥ 85 % à l'échelle pré-commerciale, c'est-à-dire pour la production biopharmaceutique préclinique et clinique, et sont en progression dans la fabrication de produits commerciaux. Les systèmes à usage unique sont utilisés pour diverses applications telles que la culture cellulaire, la récolte, la purification, la formulation et le remplissage dans l'industrie biopharmaceutique, ce qui en fait des outils polyvalents dans ce secteur.

Outre l'émergence de médicaments personnalisés, les améliorations apportées aux process de culture cellulaire et la croissance des produits biologiques ont stimulé l'essor de la technologie à usage unique. Grâce aux efforts d'intensification des process déployés, les process biotechnologiques se transforment. L'objectif consiste à réduire les interactions manuelles avec l'opérateur pour passer d'un procédé discontinu à un procédé continu. Les systèmes à usage unique nécessitent moins d'énergie et de ressources que les systèmes réutilisables pour fonctionner, ce qui renforce leur attrait dans la bioproduction moderne. Cette évolution vers un process entièrement automatisé augmente également la demande d'appareils fiables.

La QbD (qualité par la conception) et les PAT (technologie analytique de process) sont deux approches liées l'une à l'autre utilisées dans l'industrie biotechnologique pour améliorer les process de fabrication et la qualité des produits. La QbD est une stratégie proactive qui intègre des considérations de qualité tout au long du cycle de vie du produit, tandis que les PAT mettent l'accent sur la surveillance en temps réel et le contrôle des paramètres de process critiques pour assurer une qualité de produit constante. En résumé, la QbD fixe le cadre et les PAT fournissent les outils nécessaires à la réalisation des objectifs définis dans ce cadre.

Le passage d'une technologie de la phase R&D à une production cGMP à pleine échelle est souvent problématique et inefficace en raison d'un transfert complexe des connaissances, des informations et des compétences. Si un ingénieur des procédés ne dispose pas d'informations importantes issues d'études antérieures, cela peut entraîner des retards importants en aval, ce qui signifie que l'arrivée du produit sur le marché sera retardée. Pour améliorer cette situation, les autorités réglementaires et les secteurs représentés lors de la Conférence internationale sur l'harmonisation (CIH) ont adopté le principe de QbD. Cela signifie que les attributs critiques de qualité (CQA) du produit ainsi que les CQA de la substance médicamenteuse, des excipients ou des intermédiaires, ou les paramètres critiques du process (CPP) affectant les CQA du médicament doivent être contrôlés et préservés pendant le process de fabrication en respectant une limite, une gamme ou une distribution statistique appropriée afin de garantir la qualité de produit souhaitée. La qualité de produit en résultant est garantie si tous les paramètres critiques de production restent dans une gamme admissible, définie comme l'intervalle de tolérance. Si un paramètre du process est considéré comme faisant partie des paramètres critiques du process (CPP), il est primordial que l'appareil concerné fournisse des résultats de mesure précis et fiables tout au long du cycle de vie.

La gestion des risques qualité (QRM) fait désormais partie des attentes réglementaires et constitue un outil de gestion pertinent. L'objectif de l'évaluation des risques est d'améliorer la compréhension des process et de fournir des produits sûrs et efficaces aux patients. Des organisations internationalement reconnues, telles que l'ISPE, ont publié des documents d'orientation pour soutenir la mise en œuvre de concepts basés sur le risque. Citons par exemple ISPE GAMP® Good Practice Guide : A Risk-Based Approach to Calibration Management (deuxième édition).

En ce qui concerne la gestion des risques, la bonne nouvelle pour les applications à usage unique est que le plus gros du travail difficile a déjà été effectué dans le domaine des systèmes réutilisables. Le défi consiste à déterminer comment utiliser ces connaissances pour les appliquer à des appareils à usage unique.

Des risques surviennent tout au long du process de fabrication biopharmaceutique : de la fourniture de matières premières à la distribution finale, en passant par les opérations de production et de remplissage. Plusieurs outils d'évaluation sont disponibles pour estimer, gérer et atténuer les risques dans un process. Les méthodes QRM utilisées pour identifier les risques et élaborer des stratégies pour les réduire ou les maîtriser comprennent l'analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE), l'analyse par arbre de panne (AAP), l'analyse préliminaire des risques (APR), l'analyse de risques et de sécurité de fonctionnement (HAZOP) ainsi que l'analyse des dangers et points critiques pour leur maîtrise (HACCP).

L'intégration des paramètres de sécurité des appareils dans l'outil QRM est crucial et parfois problématique. L'automatisation de process standard "prête à l'emploi" ne fournit pas toujours les paramètres et informations nécessaires. Les appareils de process spécialement conçus pour fournir une sécurité fonctionnelle maximale (développés p. ex. selon IEC 61508) sont ceux qui conviennent le mieux aux applications critiques. Des résultats et des informations détaillées sur l'approche déployée en matière de sécurité, comme les données AMDED (analyse des modes de défaillance, de leurs effets et de leur diagnostic), sont facilement disponibles auprès du fabricant de l'appareil. Ils peuvent être saisis directement dans le système QRM pour procéder aux calculs d'atténuation des risques.

Les appareils doivent être vérifiés avant leur utilisation (étalonnage en usine et mise en service sur site) puis à des intervalles définis, dans le cadre de la maintenance régulière. Ces contrôles peuvent être réalisés en effectuant ultérieurement des étalonnages humides et/ou en utilisant des fonctionnalités de vérification intégrées (p. ex. technologie Heartbeat).

L'étalonnage d'un appareil, par exemple un débitmètre, consiste à déterminer et documenter la différence entre la valeur affichée et la valeur réelle d'un fluide primaire (grandeur à mesurer) sans intervention technique. La traçabilité est obtenue par comparaison formelle avec un étalon qui se réfère à des normes nationales ou internationales. Les écarts détectés entre la valeur affichée et la valeur de référence réellement mesurée peuvent être corrigés après l'étalonnage, en ajustant le facteur d'étalonnage. Un rapport d'étalonnage est établi afin de documenter les résultats et de les enregistrer pour d'éventuels audits.

Une vérification sert à confirmer qu'un appareil fonctionne toujours dans les limites de performance et de spécification admissibles. Il s'utilise souvent pour vérifier et confirmer que le dernier étalonnage (humide) de l'appareil est toujours valide. Les exigences de traçabilité et de documentation sont identiques à celles d'un étalonnage ; voir la section ci-dessus.

Les appareils réutilisables se composent généralement d'un ensemble préfabriqué qui peut être étalonné en usine. Un débitmètre réutilisable, par exemple, est doté d'un capteur (p. ex. Coriolis), d'une électronique (y compris un convertisseur analogique/numérique) et d'un transmetteur (qui convertit les signaux bruts en signal numérique pour l'intégration dans d'autres systèmes), le tout dans un seul et même boîtier intégré dans la conduite de process.

Dans le cas des systèmes à usage unique, démonter l'élément sensible de l'ensemble de mesure et réutiliser l'électronique peut réduire considérablement les coûts en comparaison avec un ensemble de mesure devant être jeté dans son intégralité. C'est pourquoi un débitmètre à usage unique comprend généralement les éléments suivants :

• a) Une unité de base réutilisable, fixe et sans contact avec le process
• b) Un composant jetable (tube d'écoulement) en contact avec le process

Les deux composants (unité de base et partie jetable) sont fabriqués indépendamment et ne peuvent pas être soumis à un étalonnage en usine (combiné). C'est lors de la mise en service sur site que ces deux composants sont assemblés pour la première fois pour former un ensemble. Par rapport à la technologie traditionnelle, cette approche entraîne cependant un changement de modèle dans la démarche d'étalonnage mise en œuvre par l'utilisateur.

L'étalonnage sur site d'un débitmètre à usage unique (unité de base et partie jetable) installé n'est généralement pas possible ou pratique en raison de la limite stérile du trajet d'écoulement. Cela entraîne aujourd'hui une situation dans laquelle de nombreux appareils à usage unique installés dans un environnement cGMP ne répondent pas aux exigences des normes FDA 21 CFR sec. 820.72 et ISO 9001:2015 (chapitre 7.1.5/7.1.5.2a) pour l'étalonnage.

Aujourd'hui, il est courant d'installer un débitmètre dans une chambre de passage à usage unique dans un process biotechnologique sans vérifier son bon fonctionnement avant l'utilisation. Étant donné que les étalonnages sur site ne sont pas réalisables, l'utilisateur part tout simplement du principe que l'appareil fonctionne conformément aux spécifications du fabricant et répond donc à ses attentes. Il n'est pas surprenant que de nombreuses installations souffrent de mesures imprécises dues à des défauts restés inaperçus ou à des erreurs induites par l'opérateur, par exemple suite à la saisie d'un facteur d'étalonnage inadapté dans le système.

Les équipements à usage unique sont généralement soumis à une étape de stérilisation entre l'étalonnage en usine et la mise en service, ce qui peut également affecter la précision de certains types d'appareils. Si l'appareil n'est pas contrôlé correctement pendant la mise en service sur site, de telles influences passent souvent inaperçues.

Les alternatives aux bonnes pratiques comprennent aujourd'hui les trois approches suivantes. Chacune des méthodes a ses inconvénients et ne peut pas répondre à elle seule aux exigences des cGMP et du secteur :

• a) Fabriquer un élément sensible dans des plages de tolérance suffisamment strictes pour qu'il fonctionne conformément aux spécifications de précision du produit une fois raccordé à l'électronique.
• b) Déterminer les données d'étalonnage individuelles pendant la fabrication (étalonnage en usine) et les charger dans l'électronique de l'unité de base avant la production du lot.
• c) Vérifier une combinaison de capteurs ou d'appareils juste avant l'utilisation, pendant la mise en service sur site.

Le tableau suivant montre qu'une combinaison des technologies et des procédures peut améliorer considérablement les performances et assurer la conformité réglementaire.